背景介紹
MRTX0902是一種高效的SOS1:KRAS復合物抑制劑，它具有良好的腦穿透性、口服生物利用度高以及強選擇性。當與MRTX849 (1,2)-adagrasib （KRAZATI）聯(lián)合使用時，能夠顯著提升其抗腫瘤活性。
目前，MRTX0902正處于治療癌癥的I期臨床試驗階段。由于其分子結構復雜，包含吡啶并[3,4-d]噠嗪核心和手性胺分子，這使得大規(guī)模制備該藥物以支持臨床研究變得極具挑戰(zhàn)性。然而，近期Thomas Scattolin教授及其團隊成功開發(fā)出一種高效且可擴展的關鍵中間體——4-甲基-7-嗎啉吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2H)-酮的合成方法。這一突破不僅實現了MRTX0902的大規(guī)模合成，還極大地優(yōu)化了其最終應用前景。
開發(fā)合成路線
研究人員成功開發(fā)出一種新型、高效且經濟劃算的MRTX0902富馬酸鹽生產工藝。他們利用成本低廉且易于獲取的2-氯異煙酸14（C101720）作為起始原料，經過精心設計的8個步驟，實現了多千克級MRTX0902富馬酸鹽13的制備。與傳統(tǒng)的非商業(yè)起始材料規(guī)模化制備方法相比，新工藝的總收率大幅提升至44%，而之前僅為18%。此外，新工藝中的富馬酸鹽形成步驟顯著縮短了生產周期，將時間縮短了3倍；同時，溶劑使用量減少了10倍，生產率則提高了50倍以上。更值得一提的是，新工藝保持了原料藥質量和物理性質的高度一致性。通過采用高效的凈化步驟和嚴格的工藝控制，新工藝生產的MRTX0902富馬酸鹽純度超過99.7%，為藥物的后續(xù)研發(fā)和應用奠定了堅實的基礎。
MRTX0902富馬酸鹽的合成路線
最初，研究者為MRTX0902設計的路線成功合成出了數公斤的關鍵中間體，并為早期研究提供了充足的活性藥物成分（API）。然而，為了生產多公斤規(guī)模的原料藥以滿足GLP毒理學和FIH研究的需求，這條路線仍需進一步優(yōu)化和改進。
MRTX0902的藥物發(fā)現途徑
工藝開發(fā)聚焦于制備MRTX0902富馬酸鹽13。選定1,7-二氯-4-甲基噠嗪并[3,4-d]噠嗪6作為關鍵中間體，并對其進行了合成。同時，對最終步驟進行了精細的修改和優(yōu)化。具體地，利用氯酞嗪6的不穩(wěn)定性，在80°C條件下使用乙酸將氯原子替換為羥基，生成了酞嗪酮10。隨后，在DMAc中，使酞嗪酮10與嗎啉發(fā)生反應，成功合成了4-甲基-7-嗎啉并吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2H)-酮11。這一連串的反應步驟提高了生產效率，并確保了產品的高純度與高質量。
用于首次千克級交付的MRTX0902富馬酸鹽改進合成路線
為了克服起始原料的供應難題，研究者致力于探索新的合成路線，并采用更易獲取的原料來開發(fā)富馬酸MRTX0902。通過提前引入嗎啉，研究者成功避免了使用甲氧基保護基。鑒于嗎啉取代基具有出色的定向特性，并結合吡啶核心的取代模式，研究者預測親電溴化反應將在所需位置以極高的選擇性發(fā)生。在鹵素-金屬交換后，利用乙酰基源來捕獲有機金屬物種，進而輕松實現生成的吡啶18與肼的縮合，從而得到酞嗪酮11。這一系列的創(chuàng)新和改進不僅提高了合成的效率，也為后續(xù)的藥物研發(fā)提供了堅實的基礎。
關鍵中間體11的逆合成分析
為了優(yōu)化化合物11的制備過程，研究者采用了以下策略：首先，利用Boc2O和三乙胺將2-氯異煙酸14轉化為叔丁酯，生成了2-氯異煙酸叔丁酯15，這一步的分離產率高達91%。接著，他們深入研究了SNAr反應，發(fā)現以嗎啉作為溶劑時，反應效果最佳。于是，他們將化合物15置于嗎啉中處理，成功得到了2-嗎啉基異煙酸叔丁酯16，這一步的分離收率同樣高達97%。這一系列的優(yōu)化措施不僅提高了制備效率，而且保證了產物的高純度，為后續(xù)的合成步驟奠定了堅實的基礎。
工藝開發(fā)過程中遇到的挑戰(zhàn)
在工藝開發(fā)過程中，當反應在較高溫度下進行時，叔丁基位移會形成丁基酮17A以及其他未知的副產物，這成為了一個亟待解決的問題。為了克服這一挑戰(zhàn)，研究者引入了較為溫和的有機金屬物種，如iPrMgCl.LiCl（這一物種由Knochel小組發(fā)現并推廣，被稱為“Turbo Grignard”），來進行轉化。這一策略有效地減少了副產物的生成，提高了目標產物的純度和收率，從而推動了工藝的進一步優(yōu)化和穩(wěn)定。
優(yōu)化17a的金屬/鹵素交換反應
在優(yōu)化條件下，我們將化合物18與肼水合物在乙酸存在下于乙醇中反應，成功生成了4-甲基-7-嗎啉并吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2H)-酮11，其分離產率在藥效調整后高達94%。值得一提的是，在合成4-甲基-7-嗎啉基吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2H)-酮11的過程中，我們以廉價易得的2-氯異煙酸為起始原料，全程采用經濟實惠的試劑，并且避免了極端溫度的使用（T < -60 或 T > 120°C）。經過五個步驟，我們實現了總產率達到60%的優(yōu)異成果。這一步驟在幾公斤的規(guī)模上進行了多次驗證，均能夠穩(wěn)定地生產出高純度的關鍵中間體11，為富馬酸MRTX0902的最終合成提供了理想的選擇。
優(yōu)化且具有成本效益的中間體11的合成路線
然而，將富馬酸直接作為固體添加并不理想。因此，我們采用了95/5的乙醇/水溶液形式來引入富馬酸。但由于富馬酸在此溶液中的溶解度較低，需要使用大量的溶劑。為了更好地控制結晶過程，我們還添加了MRTX0902富馬酸鹽13的種子材料。這樣，在緩慢且受控地加入富馬酸溶液后，結晶過程得以順利啟動。最終，我們以高達97%的藥效調整收率成功分離出了MRTX0902富馬酸鹽13，并且母液的損失量極小。這一改進不僅提高了生產效率，還降低了成本，為后續(xù)的工業(yè)化生產奠定了堅實基礎。
小結
經過對化合物18到MRTX0902富馬酸鹽13的制備步驟進行深入優(yōu)化和簡化，我們成功實現了在GMP條件下以高產率和高純度生產多公斤MRTX0902富馬酸鹽的能力。這一重要突破確保了臨床研究團隊能夠獲得穩(wěn)定且可靠的原料藥質量和數量，從而推動了MRTX0902藥物研發(fā)進程的順利進行。
參考文獻
1. Thomas Scattolin. et al. Process Development and Scale-Up of the SOS1 Inhibitor MRTX0902. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 6, 1061-1068. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00030.